오스코텍, JP모건헬스케어 기대감, SKI-O-703 제2의 레이저티닙

1. SKI-O-703, 제 2의 레이저티닙이 될 기로에서

자가면역 시장의 새로운 메인 플레이어가 될 수 있을까

동사의 SYK 저해제는 새로운 기전의 경구 자가면역질환 치료제로 B 세포를 주 타겟으로 한다는 부분 에서 차별점이 있어 새로운 치료 옵션이 될 수 있으며, 기존 치료제와의 병용도 가능할 것으로 기대된 다. 또한 경구용 류마티스 관절염 약물로 JAK 저해제가 각광 받고 있으나 젤잔스의 시판 후 조사 결 과에서 혈전증 부작용이 발견되며 부작용 이슈가 있다.

 

동사의 SKI-O-703은 높은 선택성을 바탕으로 우수한 안전성 프로파일을 보일 것으로 기대되고 있다. 이번 2a상 결과를 통해 일정 수준의 유효성과 우수한 안전성이 확인된다면, JAK 저해제에 이어 새로운 치료 옵션이 될 수 있을 것으로 기대된다. SIK-O-703은 SYK 저해제로 류마티스관절염(Rheumatoid arthritis, RA), 자가면역 혈소판 감소성 자반 증(Immune Thrombocytopenia, ITP) 적응증으로 개발 중이다.

 

21년 1분기 류마티스 관절염 환자를 대 상으로 한 임상 2a상 결과 확인이 가능할 것으로 예상된다. 이번 2a상 결과 발표는 SIK-O-703의 류 마티스 관절염 대상으로 유효성/안전성을 확인할 수 있는 핵심 마일스톤이다. 류마티스 관절염 시장은 2020년 기준 182억달러에 달하는 거대한 시장이다. 류마티스관절염은 전신 성 자가면역질환으로 면역 기능 이상에 의해 관절의 활막에 면역 세포의 침윤과 염증이 발생하며 관 절과 뼈의 손상으로 진행된다. 완치의 개념이 아니라 꾸준한 약물 치료를 통해 질환을 관해(Remission, 질환이 활성화 되지 않고 조절 되는 상태) 상태로 유지하는 것이 치료 목표가 되기 때문에 시장 규모 가 크다.

19년도 기준 글로벌 매출 TOP20 의약품 1위인 휴미라(Abbvie, 19년 기준 매출액 $19.2B), 8위인 스텔라라(J&J, 19년 기준 매출액 $6.4B), 17위인 레미케이드(J&J, 19년 기준 매출 $4.4B) 등이 류마티스 관절염 등의 자가면역질환 치료제일 정도로 빅파마의 수익에 기여가 크다. 그러나 기존에 가 장 많이 사용되는 주요 블록버스터 TNF-α저해제들은 특허가 만료되었거나 만료를 앞두고 있으며, JAK 저해제라는 새로운 경구용 치료제들이 위협이 되고 있다. 치열한 경쟁 상황에서 빅파마들은 다방 면으로 R&D를 진행하고 있다. 훌륭한 자가면역질환 파이프라인에 대한 수요는 분명하다,

 

JAK inhibitor의 미충족 수요

그러나 승승장구 중인 JAK 저해제에도 한계점이 있다. JAK 저해제의 대표적인 미충족수요는 부작용이 다. 류마티스관절염의 치료는 염증을 조절하여 통증을 해소하고 관절의 기능을 유지하여 환자의 삶을 질을 향상시키는 것으로 증상이 없고 활성화 되지 않은 임상적 관해(Remission) 상태의 유지를 목표로 한다.

 

이에 따라 DMARD(Disease Modifying Anti Rheumatic Drug, 항류마티스제)는 장기 복용이 필수 적이나 JAK 저해제는 안전성 이슈가 있다. 의약품 설명서의 Blackbox warning은 FDA가 의약품의 주 의 사항에 반드시 기재하도록 한 심각한 부작용을 뜻한다. JAK 저해제의 Blackbox warning에는 기존 의 TNF-α저해제와 같은 잠복 결핵 등의 감염증 부작용 뿐 아니라 혈전증의 위험에 대한 내용이 있 다. 이는 젤잔즈의 시판 후 조사 결과 고용량(10mg)에서 혈전증 발생 위험이 증가하는 것이 확인되었 기 때문이다. Lilly의 Olumiant와 Abbvie의 Rinvoq에도 역시 혈전증에 대한 경고 문구가 붙어 있다.

SYK 저해제, 새로운 치료 옵션에 대한 기대감

SYK 저해제가 JAK 저해제의 이러한 미충족수요를 해결할 수 있을 것이라 기대되고 있다. SYK(Spleen tyrosine kinase)란 수용체에 결합하지 않고 세포 내에서 작용하는 tyrosine kinase이다. SYK는 인산화 되어 BCR, FcR, CD74, 인테그린 수용체의 세포 내 세포 신호 전달에 관여하며, 특히 B세포 증식 및 활성화의 기본 인자이다(Cells, 2020). 류마티스 관절염은 기존에는 T세포가 주로 매개하는 것으로 여 겨 왔지만, B세포를 제거하는 CD20 항체(리툭산, Rituximab)이 류마티스 관절염 치료에 효과적인 것이 확인되며 B세포 억제를 통한 류마티스 관절염의 조절이 연구되기 시작했다.

 

류마티스 관절염에서 B세 포는 자기 항체(류마티스 인자, CCP 항체 등)를 생산하고 T세포를 활성화시키는 항원 제시세포의 역 할을 한다. 실제 류마티스관절염 환자의 활막에서는 인산화된 SYK의 농도가 높아진 것을 확인할 수 있다. SYK는 B세포 조절을 통해 사이토카인 억제제, T세포 억제제 위주인 기존 DMARD에 새로운 옵 션이 될 수 있으며, 기존 JAK 저해제와의 병용 역시 가능하다.

 

SYK 저해제를 류마티스 관절염 치료제로 개발했던 사례

 

아스트라제네카 이전에도 SYK 저해제를 류마티스관절염 치료제로 개발하려는 시도는 있었다. Rigel Pharmaceuticals 의 Fostamatinib는 아스트라제네카로 2012년 임상 2상 중에 총 계약규모 $1.2B에 기술이전 된 SYK 저해제이다. 아스트라제네카는 류마티스 관절염 환자를 대상으로 3 임상 3상과(OSKIRA-1,2,3) 1건의 임상2b상(OSKIRA-4) 을 수행하였으나 개발을 포기하였다. Fostamatinib은 MTX에 반응하지 않는 환자를 대상으로 한 임상 3상(OSKIRA-2)과 TNF-α에 반응하 지 않는 환자를 대상으로 한 MTX 병용 3상(OSKIRA-3)에서 유효성을 확인했다.

그러나 젤잔즈가 유 효성에서 휴미라와 유사한 수준의 결과를 보인 것에 반해 Fostamatinib은 2b상(OSKIRA-4 study)에서 단독 투여로 휴미라 대비 열등한 효과를 보였고, 첫 번째 3상(OSKIRA-1 study)에서도 두가지 유효성 평가지표 중 한 가지를(mTSS) 충족하지 못했다. 또한 Fostamatinib은 OSKIRA-3 study에서 환자의 13.9%에서 고혈압이 발생하였다. 이후 ITP 적응증으로 fostamatinib은 FDA 허가를 받았으나 고혈압, 간독성, 호중구감소증에 대한 모니터링이 요구되고 있다. 아스트라제네카는 유효성과 안전성을 종합하 여 젤잔즈 대비 경쟁력이 없다고 판단했던 것으로 보인다. 결국 SYK 저해제 개발 성공을 위해서는 기 존의 DMARD, 특히 tsDMARD인 JAK 저해제 대비 유효성 또는 안전성에서 개선된 부분이 확인되어야 할 것으로 생각된다.

 

이번 결과로 확인해야 할 것

–안전성 & 유효성 이전 임상에서 우수한 안전성을 보였던 SKI-O-703 동사의 SKI-O-703이 이전 SYK 저해제의 개발 실패에도 불구하고 기대되는 이유는 1상에서 확인된 안전성에 있다. 15년부터 진행했던 SKI-O-703의 임상 1상에서 건강인을 대상으로 단회 투여로는 800mg 까지, 다회 투여(1일 1회, 7일, 3 cycle)로는 400mg 1일 1회, 200mg 1일 2회까지 안전성을 확인하였다. Grade3 이상의 Serious Adverse Effect는 발견되지 않았으며, 중등도(moderate)의 이상 반 응도 단회 투여에서는 800mg 용량에서 2/6(33.3%), 다회 투여에서는 0%로 발생하며 대부분의 이상 반응이 grade1 수준의 경미한 이상반응이였다. 투여 기간이 같지는 않으나, Fostamatinib의 경우 단일 투여 2b상 OSKIRA-4에서는 Fostamatinib 투여군에서 각각 Grade3 이상의 SAE가 9.3%, 7.4%로 나 왔던 것에 비해 우수한 결과다.

 

타 SYK 저해제 대비 SKI-O-703의 안전성이 높을 것으로 생각되는 이유는 높은 선택성에 있다. Kinase 저해제의 부작용은 타겟에 대한 on target, off target toxicity에서 발생한다. 특히 아스트라제네 카의 fostamatinib의 경우 가장 높은 빈도로 나타난 설사 등의 부작용 뿐 아니라 고혈압 부작용이 고용 량 군에서 7명/54명(13%)의 빈도로 나타났다. 이는 fostamatinib이 KCR(VEGFR2)에 대한 결합력이 높 았기 때문으로 생각된다. 동사의 SKI-O-703은 세포 실험을 통해 높은 선택성을 확인했으며 KCR에 매우 낮은 결합력을 확인했다. 이를 바탕으로 fostamatinib 대비 우수한 안전성 프로파일을 보일 것으 로 생각된다.

이번 2a상에서는 DAS28(CRP)의 개선을 통한 유효성도 확인할 수 있다. DAS28(Disease Activity Score in 28 Joints)는 류마티스관절염의 질병 활성 점수로 환자의 주관적인 증상(Patient Global Health), 혈액검사 수치(CRP), 의사가 진단하는관절의 붓기와 통증을 통해 확인한다. 2.6점 이하는 Remission (관해) 상태이며 5.1 초과는 중증으로 정의한다. 앞서 진행되었던 SYK 저해제 fostamatinib의 임상 대비 SKI-O-703 임상 2a상은 증상이 심한 환자를 대상으로 한다. SKI-O-703의 이번 임상은 csDMARD 또는 TNF-α저해제에 반응이 충분하지 않은 류마티스관절염환자를 대상(3차 치료)으로 하며 MTX 병용으로 진행했던 fostamatinib과 달리 MTX 병 용이 아닌 단독으로 진행하기 때문에 직접 유효성 비교는 어렵다. 다만, 3차 치료제로서 위약군 대비 유의미한 개선이 확인된다면 우수한 안전성을 전제로 유의미한 결과가 될 수 있을 것으로 생각된다.

 

출처: DB금융투자

오스코텍［039200］_20201202_DB+Financial_677407.pdf

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